Tratamiento de lesiones precancerosas por VPH: protocolos actualizados

El virus del papiloma humano (VPH) es la principal causa de cáncer de cuello uterino. Además, continúa siendo el primer cáncer reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) atribuible a una infección. En el ámbito mundial, la OMS señala que el cáncer de cuello uterino es el cuarto más común en mujeres, con más de 660,000 nuevos casos en 2022.¹

Los tipos VPH 16 y 18 están más frecuentemente asociados con lesiones cervicales, siendo el VPH 16 responsable de más del 50% de las neoplasias cervicales y el VPH 18 de aproximadamente el 20%. Sin embargo, se han identificado 12 genotipos del VPH como de alto riesgo oncogénico (VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59). El VPH 16 se ha detectado tanto en lesiones de bajo grado como en cáncer cervical.²

Actualmente, la mejor forma de prevención es mediante el tamizaje a todas las mujeres mayores de 25 a 30 años mediante el Papanicolaou y el test de ADN del VPH para identificar y tratar oportunamente las lesiones precancerosas, antes de que progresen a cáncer invasivo.^2,3

En esta nota se abordan los protocolos actualizados para el tratamiento de las lesiones precancerosas causadas por el VPH.

Lesiones precancerosas

El cáncer de cuello uterino pasa por una fase premaligna que es detectable mediante examen citológico de células cervicales y se confirma por medio de examen histológico del tejido cervical.²

Las células de las lesiones premalignas se dividen en cuatro tipos según su gravedad creciente:⁴

1. Células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US).
2. Lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL).
3. Células escamosas atípicas con lesión intraepitelial escamosa de alto grado (ASC-H).
4. Lesión intraepitelial escamosa de alto grado (HSIL).

Por otro lado, los cambios premalignos se reflejan en un espectro de anomalías histológicas que se dividen en: neoplasia intraepitelial cervical de grado 1 (CIN 1) o displasia leve, displasia moderada (CIN 2) y displasia grave o carcinoma in situ (CIN 3). El sistema de clasificación de Bethesda inicialmente introducido para informes de citología cervical, ha sido adoptado también para muestras de histología. El sistema combina la CIN 2 y CIN 3 en el grupo llamado HSIL y los resultados de la CIN 1 se denominan LSIL.²

Protocolo para el tratamiento de lesiones precancerosas

El tratamiento de las lesiones precancerosas depende de su gravedad, ubicación, edad de la paciente y el deseo de preservar la fertilidad. Los protocolos actualizados se basan en recomendaciones de organizaciones como la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (ASCCP, por sus siglas en inglés).^3,5

Lesiones de bajo grado

El seguimiento para lesiones de bajo grado (LSIL) se detalla a continuación:^3,5

• Vigilancia activa: El riesgo de progresión a cáncer en una paciente está relacionado en gran medida con su edad y el grado de CIN. Por lo tanto, la observación es el enfoque preferido para pacientes jóvenes con CIN 1 ya que tiene el menor potencial de progresar a malignidad y el mayor potencial de regresión (57% de regresión, 32% de persistencia y 1% de progresión a cáncer en 2 años). En mujeres jóvenes o pacientes sin factores de riesgo significativos, el seguimiento sin intervención es el enfoque preferido.
  • En lesiones CIN1 precedidas por LSIL o lesiones menores, se recomienda realizar citología anual durante dos años consecutivos, y si se detecta ≥ ASCUS, se debe realizar una colposcopia.
  • En lesiones precedidas por ASC-H o HSIL, se recomienda observación con citología anual y colposcopia, siempre que toda la unión escamocolumnar y la lesión sean visibles.
• Intervención: En mujeres mayores de 30 años o aquellas con LSIL persistente (más de 2 años), se recomienda colposcopia y biopsia. Si las lesiones persisten, el tratamiento puede incluir la ablación o excisión, aunque se prioriza el manejo conservador cuando sea posible.

Lesiones de alto grado

El CIN 2 y CIN 3 tienen un mayor potencial de progresión y un menor potencial de regresión (43–32% de regresión, 35–56% de persistencia y 1.5%–12% de progresión a cáncer en 2 años). En el tratamiento de las CIN de alto grado, es necesario eliminar tanto la lesión como toda la zona de transformación, ya sea mediante ablación o extirpación.⁵

Dado que las CIN de alto grado puede propagarse por las criptas de las glándulas, el tratamiento debe cubrir una profundidad mayor a 5 mm para asegurarse de incluir las criptas. Existen diferentes modalidades de tratamiento que pueden ser:⁵

• Excisional: El estándar de tratamiento incluye la escisión de la zona afectada mediante conización con asa diatérmica (LEEP) o conización con bisturí frío. Este procedimiento tiene como objetivo eliminar la lesión y analizar los márgenes para asegurar que todo el tejido afectado ha sido removido.^3,5
  • El tratamiento con LEEP se asoció con un riesgo significativamente menor de persistencia de la enfermedad a los 6 meses y de recurrencia de la enfermedad a los 12 meses, en comparación con el tratamiento con crioterapia.⁵
  • La conización cervical con bisturí está generalmente reservada para el tratamiento del adenocarcinoma in situ (AIS) y el carcinoma microinvasivo.⁵
• Ablativo: En casos seleccionados donde se ha confirmado que no hay invasión subyacente y se ha excluido la progresión a cáncer, se puede optar por la ablación con técnicas como: la crioterapia o la ablación con láser.³
  • La crioterapia congela el epitelio cervical a -20°C, con tasas de curación del 92% para CIN 2 y del 85% para CIN 3.5
  • La ablación térmica utiliza una sonda que se calienta a 100°C, la cual se aplica al cuello uterino durante 20-45 segundos para destruir el epitelio cervical, con una tasa de curación del 94% para CIN 1-3.5

Tratamiento del adenocarcinoma in situ

Para el tratamiento del adenocarcinoma in situ (AIS) se debe considerar lo siguiente:^3,5

• El AIS generalmente requiere un tratamiento más agresivo debido a su mayor riesgo de progresión a cáncer invasivo. La histerectomía es el tratamiento de elección en mujeres que no desean preservar la fertilidad.
• Para pacientes jóvenes o aquellas que desean conservar la fertilidad, se puede considerar la conización con márgenes claros, con un seguimiento riguroso a través de citología y pruebas de VPH.

Terapias emergentes y futuras

El manejo de las lesiones precancerosas del cuello uterino está en constante evolución con nuevas investigaciones centradas en opciones menos invasivas y más efectivas.⁵

Adyuvantes

Se han realizado investigaciones y se han desarrollado productos para restaurar y promover el epitelio cervical al mismo tiempo que se estabiliza el microbioma y se ayuda a mejorar las condiciones locales e inmunitarias para reducir la persistencia viral a nivel local, ya que las infecciones constantes por VPH aumentan el riesgo de desarrollar lesiones cervicales precancerosas. Coriolus versicolor es un hongo cuya biomasa actúa como inmunomodulador no específico. El efecto inmunoestimulante de Coriolus se debe a los beta-glucanos y proteoglicanos que contiene (polisacárido [PSK] y polisacaropéptido [PSP]), que estimulan el efecto de las células natural killer (NK) y aumentan el número de linfocitos T. En los últimos años se ha observado que Coriolus versicolor favorece la reparación de lesiones cervicales de bajo grado relacionadas con VPH, lo que se espera que reduzca la persistencia de la infección por VPH, como se muestra en el estudio PALOMA. ⁶

Inmunoterapia

La investigación en el uso de vacunas terapéuticas para tratar infecciones por VPH ya presentes y lesiones precancerosas está en curso. Un ensayo clínico de fase II aleatorizado evidenció la eficacia de una vacuna de ácidos nucleicos en pacientes con CIN positivo para los serotipos 16 y 18.5

Además, diversos estudios que evaluaron vacunas basadas en péptidos y proteínas, así como aquellas que utilizan vectores vivos, confirmaron que estas estrategias son efectivas tanto en pacientes con CIN, así como en pacientes con cáncer cervicouterino avanzado.⁵

Conclusión

El manejo de las lesiones precancerosas asociadas al VPH sigue un enfoque individualizado basado en la gravedad de la lesión, la edad y los deseos de fertilidad de la paciente. Las intervenciones menos invasivas y la vigilancia activa son opciones viables para lesiones de bajo grado, mientras que las lesiones de alto grado requieren un enfoque más agresivo para prevenir su progresión al cáncer. Los adyuvantes y avances en vacunación prometen reducir aún más la carga de la enfermedad.

Referencias:

1. World Health Organization. Cervical Cancer. [Internet]. [Consultado el 01 de octubre de 2024] Disponible en: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer
2. Varesano S, Pulliero A, Martorana E, Pizzino G, Raciti G, Coco S, et al. Screening of precancerous lesions in women with human papillomavirus (HPV) infection by molecular typing and microRNA analysis. J Pers Med 2023;13(3):531.
3. Perkins RB, Guido RS, Castle PE, Chelmow D, Einstein MH, Garcia F, et al; 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis 2020;24(2):102-31.
4. Tang J, Zhang T, Gong Z, Huang X. High precision cervical precancerous lesion classification method based on ConvNeXt. Bioengineering (Basel) 2023;10(12):1424.
5. Update management of cervical precancer lesion. J Obstet Gynaecol Res 2023;49(Suppl 1):191-202.
6. Díaz E, Guarneros G, Mejía D, Conde JC, Elizalde I, González A. Impact of Lowgrade Intraepithelial Lesions with High-risk Human Papillomavirus (Part II); Are LSIL Only to be Followed-up? Alternative Management. Lat Am J Clin Sci Med Technol. 2024;6:299-304.